Хорея гентингтона диагностика

Хорея гентингтона диагностика

УДК: 616.8+616.74]-009.86
Год издания: 2010

Молекулярно-генетическая диагностика болезней с преимущественным вовлечением экстрапирамидной системы

Якуц О.А., Моссэ К.А., Наумчик И.В., Лихачев С.А., Плешко И.В.
Рубрики: 76.03.39
Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя»
Тема НИР: «Разработать и внедрить комплексную интегрированную программу диагностики врожденной и наследственной патологии в Республике Беларусь на основе современных молекулярно-цитогенетических технологий»
Сроки выполнения НИР: январь 2007 г. — декабрь 2009 г.
Научный руководитель: канд. мед. наук И.В. Наумчик
Соисполнители: ГУ «РНПЦ неврологии и нейрохирургии»
Источник финансирования: госбюджет

Цель исследования: создание современной системы диагностики и профилактики наиболее распространен­ных нейродегенеративных заболеваний в Беларуси.

Хорея Гентингтона, ювенильный паркинсонизм и дофа-независимая торсионная дистония являются болез­нями с преимущественным вовлечением экстрапирамид­ной системы. Для них характерно неуклонно прогресси­рующее течение и тяжелая клиническая картина. Эффек­тивных методов лечения данных заболеваний не суще­ствует, поэтому основной акцент должен делаться на ран­нее выявление и профилактику этих болезней. Примене­ние генетических методов анализа позволяет проводить точную диагностику патологии и выявлять пациентов еще до появления клинических симптомов.

Генетической причиной развития хореи Гентингтона является увеличение числа повторов (CAG)n в первом эк­зоне гена IT-15. Исследование гена IT-15 выполнено в об­разцах ДНК от 41 пробанда с хореей Гентингтона и 5 кли­нически здоровых родственников. Мутация выявлена у 36 пациентов, у 10 показан нормальный генотип. Величи­на экспансии коррелирует с возрастом начала и тяжестью проявления симптомов заболевания.

У пациентов с дофа-независимой дистонией наибо­лее частой мутацией является делеция GAG в гене DYT1. Данная мутация была выявлена у трех человек из 108 об­следованных.

Причиной развития ранней и ювенильной формы бо­лезни Паркинсона во многих случаях являются точечные мутации и экзонные делеции гена PARK2. По результатам анализа образцов ДНК методом денатурирующей высоко­эффективной жидкостной хроматографии из 65 пациентов у 2 были обнаружены делеции 3 и 4-го экзонов. Для иден­тификации однонуклеотидных замен использовали метод прямого секвенирования «горячих» экзонов. Мутации вы­явлены у двух больных. Один пациент является компаунд­ной гетерозиготой по двум мутациям в 7-м экзоне N273S и R275W, у второго установлено гетерозиготное носитель­ство мутации R275W. Этот же пациент имеет делецию 3 и 4-го экзонов.

Проведенные исследования показали возможность применения методов ДНК-анализа для диагностики хореи Гентингтона, торсионной дистонии, ранней и ювениль­ной форм болезни Паркинсона. Установление генетиче­ских причин возникновения заболеваний дает возмож­ность определить наличие мутаций у членов семьи про­банда, своевременно начать нейропротективную терапию, проводить пренатальную диагностику.

Область применения: медицинская генетика, неврология
Рекомендации по использованию: результаты работы могут использоваться для диагностики и верификации клинических диагнозов
Предложения по сотрудничеству: совместные исследования по данной тематике, консультативная помощь при внедрении

Хорея Гентингтона — это наследственное, медленно прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся хореическими гиперкинезами, психическими нарушениями и прогрессирующей деменцией. Заболевание диагностируется с помощью молекулярно-генетического анализа и томографии головного мозга. Этиотропного лечения не разработано. Пациентам проводится симптоматическая терапия, направленная на подавление гиперкинезов. Прогноз неблагоприятный.

МКБ-10

  • Причины
  • Патогенез
  • Симптомы хореи Гентингтона
  • Диагностика
  • Лечение хореи Гентингтона
  • Прогноз и профилактика
  • Цены на лечение

Общие сведения

Хорея Гентингтона — нейродегенеративное заболевание с аутосмоно-доминантной наследственностью, характеризующееся деменцией и моторными нарушениями. Понятию «хорея Гентингтона» соответствуют также: болезнь Гентингтона, хорея наследственная, хорея дегенеративная, хорея прогрессирующая хроническая. Популяционная частота — 1:10 000. Обычно хорея Гентингтона начинает проявляться клинически в возрастном периоде от 20 до 50 лет. Заболевание имеет неблагоприятный прогноз, летальный исход наступает в среднем через 10-13 лет после манифестации заболевания.

Причины

Ген хореи Гентингтона находится на коротком плече хромосомы 4р16.3. Он кодирует белок гентингтин, функция которого до конца не выяснена. Однако известно, что аномальный белок токсичен для нейронов головного мозг, что и обусловливает постепенную атрофию церебральных структур. Способ наследования — аутосомно-доминантный, возможна передача дефектного гена как по женской, так и по мужской линии.

Патогенез

Доказано, что хорея Гентингтона развивается в результате увеличения числа тринуклеотидных повторов — цитозин-аденин-гуанин, расположенных в первом экзоне гена. Триплет цитозин-аденин-гуанин кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в белке образуется удлиненный полиглутаминовый тракт. Формируя подобие «замка-застежки», расширенный полиглутаминовый участок белка гентингтина изменяет свою собственную информацию и прочно соединяется с другими белками. В результате происходит агрегация белков, нарушаются межбелковые взаимодействия, что приводит к апоптозу клеток.

Читайте также:  Сколько длится нормальный сон взрослого человека

Симптомы хореи Гентингтона

Хорея Гентингтона манифестирует, как правило, в возрасте от 20 до 50. Случаи ювенильной формы заболевания довольно редки (не более 10%); наиболее ранний дебют заболевания, известный на сегодняшний день — 3 года. Типичное проявление хореи Гентингтона у взрослых — хореический синдром, в подростковом возрасте он встречается редко. Локализация хореических гиперкинезов приходится на лицевую мускулатуру, что вызывает выразительные гримасы с высовыванием языка, подергиванием щек, поочередным нахмуриванием и/или приподниманием бровей.

В ряде случаев наблюдались гиперкинезы в руках в виде быстрого сгибания и разгибания пальцев, в ногах — в виде поочередного скрещивания и разведения ног в сторону. Движения обычно не столь стремительны, как при малой хорее, но сложнее, иногда замедленные (по типу атетоидных). С прогрессированием хореи Гентингтона гиперкинезы усиливаются, приобретают характер атетоза и резко выраженной дистонии, впоследствии переходящей в ригидность.

При ювенильных формах хореи Гентингтона в 50% случаев заболевание манифестирует в виде брадикинезии и ригидности. Судороги возникают в 30-50% случаев (в отличие от взрослых пациентов). С развитием заболевания у больных происходит расстройство речевой функции. В первую очередь возникают проблемы со звукопроизношением, семантическая и синтаксическая структура речи остается сохранной до последней стадии заболевания. Со временем меняются скорость речи и ее ритм.

Глазодвигательные нарушения наблюдаются в большинстве случаев на ранних стадиях хореи Гентингтона. У пациентов нарушается автоматизация саккадирующих движений глазных яблок: удлиняется латентный период начала саккадирующих движений глаз, снижается скорость перевода взора и точность слежения. С развитием заболевания у большинства пациентов возникает вертикальный, реже горизонтальный, иногда комбинированный нистагм.

Диагностика

На КТ или МРТ головного мозга определяют атрофию головок хвостатых ядер, которая нарастает по мере прогрессирования заболевания. Верификацию диагноза «хорея Гентингтона» проводят на молекулярно-генетическом уровне. С помощью полимеразной цепной реакции определяют количество поворотов триплета цитозин-аденин-гуанин в гене HD. У взрослых пациентов количество повторов превышает 36, при ювенильной форме заболевания — 50.

Лечение хореи Гентингтона

На сегодняшний день специфическое лечение не разработано. Показано симптоматическое лечение у невролога, основной целью которого является борьба с хореическими гиперкинезами. Назначают препараты, снижающие активность дофаминергических систем головного мозга (галоперидол, резерпин). Дозу препарата увеличивают каждые 2-3 дня. Эффективность стереотаксических операций для лечения хореи Гентингтона не доказана.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев хореи Гентингтона прогноз на жизнь малоблагоприятный. Смерть, обусловленная различными осложнениями (пневмония, застойная сердечная деятельность), наступает через 10-13 лет течения заболевания. Продолжительность жизни пациентов колеблется от 45 до 55 лет.

В отсутствии методов обследования, позволяющих выявить носителей патогена до проявлений клинических признаков хореи Гентингтона, медико-генетическая консультация представляет определенные затруднения. Семьям пациентов не рекомендуют в дальнейшем иметь детей.

Существует ряд заболеваний нервной системы, сопровождающихся «лишними», непроизвольными движениями. Такая патология не меньше парезов и параличей ограничивает жизнедеятельность пациентов и приводит к тяжёлой инвалидности. Одним из таких гиперкинезов является нейродегенеративное заболевание — хорея Гентингтона.

Что представляет собой хорея Гентингтона?

Для того чтобы понять сущность этой патологии, нужно разобраться в её главной составляющей. Ведь многие даже не представляют, что подразумевается под терминами «гиперкинез» и «хорея».

Итак, гиперкинез – это неконтролируемое патологическое внезапно появляющееся движение в одной или нескольких мышцах. Хорея (с греч. choreia – пляска), как синдром, заключается в возникновении непроизвольных быстрых, нерегулярных, аритмичных движений, которые могут копировать обычные жесты и мимику, а могут проявляться в виде неуместных взмахов руками или ногами, гримасничанья, громких звуков.

Зная значение основной терминологии, проще понять, что же представляет собой хорея Гентингтона. Это дегенеративное наследственное заболевание головного мозга, которое сопровождается развитием неуклонно прогрессирующей хореи, нарушением высших психических функций (деменцией) и некоторыми другими экстрапирамидными расстройствами (тремор, дистония и т.д.). Патологию впервые описал американский психиатр Гентингтон в 1872 г.

В литературе можно встретить несколько названий этого заболевания: хорея Гентингтона, болезнь Хантингтона (Гентингтона), синдром Хантингтона. Но более корректным является термин «болезнь Гентингтона», а не «хорея Гентингтона», так как проявления патологии не ограничиваются только хореей.

Существует две формы заболевания:

  • ювенильная форма Вестфаля, которая встречается в 10 — 11% случаев и характеризуется ранним началом (до 20 лет). Больные наследуют генетическую мутацию чаще всего по линии отца. Первым проявлением болезни является не хорея, а акинетико-ригидный синдром, так как дегенеративные процессы в мозге происходят с молниеносной быстротой. В клинике этой формы болезни Гентингтона преобладает быстро нарастающая деменция, мозжечковые нарушения (атаксия, дизартрия, интенционный тремор), пирамидная недостаточность, эпиприступы. Это всё приводит к тому, что летальный исход наступает максимум через 10 лет после появления первых симптомов недуга;
  • взрослая форма болезни Гентингтона развивается после 60 лет и имеет медленно прогрессирующий характер. В симптоматике на первый план выходит хорея, деменция же присоединяется намного позже или не развивается вообще.
Читайте также:  Багровые пятна на шее

Каковы причины и механизмы развития этой нейродегенеративной патологии?

Болезнь Гентингтона — это патология с аутосомно-доминантным типом наследования. То есть в случае болезни одного из родителей – риск рождения ребёнка с этой генетической мутацией составляет 50%. Если в ДНК человека присутствует такое изменение, то к 70 — 72 годам заболевание проявится обязательно, исключений не бывает.

Дефект гена наблюдается в коротком плече 4-й хромосомы и заключается в многократном повторе («экспансии») нуклеотидного фрагмента цитидин-аденин-гуанин (ЦАГ) на участке ДНК, который в норме кодирует белок гентингтин, состоящий в основном из аминокислоты глутамин. В результате нарушается его нормальная структура, он значительно увеличивается в размерах, скручивается в клубочки в цитоплазме нейронов, что приводит к апоптозу (гибели) клеток.

Патоморфологически заболевание характеризуется диффузными дегенеративными процессами в центральной нервной системе. Обнаруживается уменьшение массы головного мозга за счёт атрофических процессов. Увеличивается объём желудочков мозга, вследствие истончения его паренхимы.

Самые показательные изменения развиваются в подкорковых структурах, а именно в стриопаллидарной системе. Отмечается гибель клеток и дегенеративные процессы в хвостатом и чечевицеобразном ядре, а также в бледном шаре. Атрофия затрагивает и кору больших полушарий. На месте погибших нейронов разрастаются клетки нейроглии (астроциты, олигодендроциты).

Нейродегенеративные процессы сопровождаются нарушением в работе ГАМК-ергической и дофаминергической систем, приводя к усилению влияния последней.

Типичные симптомы болезни Гентингтона

Ключевыми симптомами болезни Гентингтона является хореический гиперкинез и нарушение высших психических функций в виде деменции.

Манифестирует патология непроизвольными движениями, которые больной часто не замечает. У них появляется оживление мимики, гримасничанье, усиливается жестикуляция. Часто на первый план выходит постуральная недостаточность – пациентам трудно удерживать какую-то позу, возникает шаткость при ходьбе. Больные не могут держать кулаки сжатыми и фиксировать взгляд на чём-либо более 15 — 20 секунд.

Отличительной чертой хореи при болезни Гентингтона является то, что пациент может подавлять гиперкинезы, что продлевает время самообслуживания. Также на ранних стадиях появляются гипокинетические изменения – больной не может выполнять быстрые попеременные движения. Изменяется речь пациентов, она становится дезартричной, затрудняется из-за постоянных причмокиваний, облизывания губ, гримасничанья и т.п.

Любое целенаправленное действие у человека, страдающего хореей, сопровождается целым комплексом дополнительных «лишних» движений. К примеру, во время ходьбы больной приплясывает, приседает или чрезмерно размахивает руками. Появившись в одной группе мышц, гиперкинезы прогрессируют и захватывают всё большие мышечные массивы. Чувствительных расстройств у пациентов, страдающих болезнью Гентингтона, не бывает.

На поздних этапах заболевания возникает дисфагия, которая часто влечёт за собой аспирацию пищи или жидкости и приводит к развитию пневмоний и асфиксии. Также в этот период изменяется характер нарушения движений – они становятся атетоидными (червеобразными) или дистоническими. У больных формируется акинетико-ригидный синдром, нарушение функции тазовых органов, пирамидная недостаточность: в виде оживления рефлексов (хотя параличи и парезы не появляются). Усугубляются постуральные расстройства – пациент теряет способность ходить и сидеть, он становится прикованным к постели.

Нарушение высших психических функций и аффективные расстройства обычно проявляются уже на фоне выраженной хореи. Хотя депрессия может возникать на начальных этапах заболевания и сопровождаться суицидальными мыслями. Первыми манифестируют нарушения памяти и концентрации внимания, эмоциональная лабильность, раздражительность. Затем развиваются психотические расстройства (бред, галлюцинации), депрессии, тяжёлая деменция. Часто именно выраженные нарушения когнитивных функций и становятся причиной инвалидности у таких больных.

Диагностика заболевания

Хорея Гентингтона симптомы имеет, которые на начальных этапах болезни не являются строго специфическими, и зачастую это заставляет дифференцировать её с хореей другой этиологии.

Читайте также:  Как применять яблочный уксус при варикозе

Чаще всего болезнь Гентингтона нужно отличать от:

  • малой (ревматической) хореи – возникает на фоне ревматической болезни чаще всего у детей и подростков;
  • истерических гиперкинезов – развиваются на фоне истерического расстройства личности. Гиперкинезы при этом вычурные, усиливаются в присутствии «публики», при эмоциональном напряжении, не сопровождаются нарушениями мышечного тонуса и исчезают в покое;
  • хронической непрогрессирующей хореи.

Хореический гиперкинез является составляющей симптомокомплекса при нейроакантоцитозе (нейродегенеративная патология, сочетающаяся с нарушением нормальной структуры эритроцитов), синдроме Лёша — Нихена (заболевание, сопровождающееся избыточным образованием мочевой кислоты) и некоторых других заболеваниях.

Ригидную форму болезни Гентингтона, которая манифестирует в детском возрасте, следует дифференцировать с дистониями, синдромом паркинсонизма, болезнью Вильсона — Коновалова.

Для постановки диагноза «болезнь Гентингтона» применяют следующие методики обследования:

  • опрос пациента – собирая анамнез жизни и заболевания, невролог обратит внимание на то, как и когда манифестировала болезнь, есть ли у ближайших родственников такая патология, обследовались ли они когда-нибудь;
  • неврологический осмотр – будут присутствовать гиперкинезы разной локализации и степени выраженности, а также нарушения высшей нервной деятельности (интеллектуально-мнестические расстройства);
  • КТ или МРТ головного мозга – на ранних стадиях болезни выявляют атрофию хвостатых ядер, расширение передних рогов боковых желудочков. По мере прогрессирования патологии возникают диффузные атрофические процессы в полушариях, стволе мозга и мозжечке;
  • молекулярно-генетическое исследование – на сегодняшний момент это самый достоверный способ подтвердить или исключить болезнь Гентингтона. Суть метода заключается в подсчёте нуклеотидных повторов цитидин-аденин-гуанин в ДНК на коротком плече 4-й хромосомы с помощью полимеразной цепной реакции. Количество повторов ЦАГ для постановки достоверного диагноза болезнь Гентингтона должно быть не меньше 37, хотя многие считают количество повторов 37 — 39 сомнительным и проводят ряд дополнительных исследований, позволяющих исключить схожие патологии.

Лечение хореи Гентингтона

До сих пор не существует этиологического, то есть направленного на причину заболевания, лечения хореи Гентингтона. Вся современная терапия сводится к уменьшению выраженности основных симптомов этой патологии.

В некоторых исследованиях была выявлена положительная динамика при назначении миноциклина, коэнзима Q10, токоферола (витамина Е).

Терапия хореи не всегда необходима, так как препараты, применяемые для устранения этого симптома, имеют серьёзные побочные действия. В большинстве случаев хореический гиперкинез не мешает повседневной жизни больных. Ограничение жизнедеятельности происходит тогда, когда болезнь прогрессирует до развития других экстрапирамидных проявлений (дистония, ригидность, акинезия). Поэтому невролог сравнивает потенциальную пользу и вред данного лечения и только тогда делает назначения.

Для уменьшения выраженности насильственных движений при умеренной хорее применяют тетрабеназин (тетмодис), который влияет на метаболизм моноаминов, в частности, дофамина.

Иногда его эффект оказывается незначительным, и тогда препарат комбинируют с:

  • транквилизаторами бензодиазепинового ряда (клоназепам);
  • нейролептиками (тиапирид, кветиапин, рисперидон).

В случае тяжёлого течения заболевания назначают галоперидол. Антипаркинсонические препараты амантадин и леводопу включают в терапию при формировании акинетико-ригидного синдрома.

Интеллектуально-мнестические нарушения требуют применения ингибиторов холинэстеразы (галантамина, ризерпина, донепезила) либо агониста NMDA-рецепторов – мемантина, который дополнительно оказывает протективное действие на клетки мозга и уменьшает интенсивность гиперкинезов.

При аффективных нарушениях у пациента применяют следующие группы лекарственных средств:

  • при депрессиях – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, прозак) или трициклические антидепрессанты (амитриптилин);
  • при выраженной тревоге, эмоциональной лабильности, раздражительности, немотивированном возбуждении – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (милнаципран, иксел, венлафаксин, алвента, велаксин);
  • при сильной агрессии – противосудорожные препараты (карбамазепин, финлепсин, вальпроком, депакин) или нейролептики (клозапин, клозастен, лепонекс, азалептин).

Раньше проводились стереотаксические операции для воздействия на дегенеративные процессы в стриопаллидарной системе, но со временем была доказана их неэффективность.

Заключение

Хотя на сегодняшний день и не разработаны эффективные меры борьбы с болезнью Гентингтона, не стоит отчаиваться. Это вопрос будущего. Приоритетным направлением исследований в этой сфере является попытка воздействовать на генетическую мутацию, приводящую к синтезу «неправильного» белка.

Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!

Ссылка на основную публикацию
Хондрома тазобедренного сустава
Статьи Метастазы в тканях костей и суставов являются злокачественными очагами вторичного типа. Они появляются из-за распространения раковых клеток из первичной...
Холера картинки и фото
Геннадий Онищенко, комментируя сообщения СМИ о том, что первый случай холеры зафиксирован в Доминиканской республике, настоятельно рекомендовал россиянам воздержаться от...
Холестерин и гормон роста
Содержание 1 Побочные эффекты гормона роста человека 1.1 Влияние на углеводный обмен и применение инсулина 1.2 Мифические побочные эффекты 1.3...
Хондрома черепа
ХОНДРОМЫ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ Хондромы — это редко встречающиеся доброкачественные опухоли, исходящие из ткани, формирующей гиалиновый хрящ....
Adblock detector