Изофермент cyp2c19

Изофермент cyp2c19

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуат

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, с развитием характерных симптомов вне зависимости от наличия морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (Трухманов А. С., Маев И. В., 2009).

В настоящее время «золотым стандартом» в лечении ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые должны назначаться при всех ее стадиях (Маев И. В. 2007; Ивашкин В. Т., 2008; Thjodleifsson B., 2004; Moayyedi P., 2006; Ferguson D. D., 2007, Savarino V. 2009). Лечение ГЭРБ при использовании различных ИПП неодинаково эффективно, что, по всей видимости, связано с различиями их абсорбции, биодоступности, времени начала антисекреторного действия и метаболизма.

Наибольшее внимание в последние годы уделяют особенностям метаболизма ИПП в печени под преимущественным влиянием изофермента 2С19 (S-мефенитонин гидроксилазы) цитохрома Р450 (CYP2C19). Известно, что активность этого фермента в первую очередь зависит от полиморфизма гена, кодирующего его структуру (Морозов С. В., 2005; Маев И. В. соавт., 2008; Оганесян Т. С., 2008; Shirai N., 2002, 2005; Sim S. C., 2006; Warrington S., 2006). Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение ИПП дважды в день, у 10–30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Широко известно, что существует часть пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ, которые не отвечают на терапию ИПП (PPI non-responders) (Цодикова О. М., 2006; Sharma N. et al., 2008; Modlin I. M., 2009). Фармакогенетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата.

Предметом нашего исследования послужило то, что имеющиеся литературные данные относительно значения полиморфизма гена цитохрома Р450 2C19 для прогноза эффективности терапии ГЭРБ мало изучены на российской смешанной популяции, а также отсутствуют алгоритмы по лечению ГЭРБ, основанные на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Цель исследования — изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области и создание схем индивидуализированной терапии больных неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ, основанных на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Материал и методы исследования

Было проведено проспективное когортное исследование с целью оценки влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ИПП в лечении ГЭРБ. Обследовано 267 больных ГЭРБ, проживающих в Москве и Московской области, в возрасте от 18 до 51 лет (средний возраст пациентов составил 41,5 ± 14,63 года), из них 152 мужчины (56,93%) и 115 женщин (43,07%).

Верификация диагноза ГЭРБ устанавливалась на основании характерных жалоб, анамнеза, клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического исследования, а также 24-часового транспищеводного внутрижелудочного рН-мониторинга. Оценивалось состояние слизистой оболочки пищевода по Лос-Анджелесской классификации, 2002.

Суточное рН-мониторирование проводилось по стандартной методике на диагностическом этапе и для оценки эффективности терапии. Использовался ацидогастрометр АГМ 24 ПМ «Гастроскан-24» («Исток-система», г. Фрязино, Россия).

У всех пациентов изучался полиморфизм генов CYP2C19. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови пациентов. Нуклеотидный полиморфизм определяли с помощью реакции мини-секвенирования с последующей масс-спектрометрической детекцией продуктов реакции.

Все пациенты получали терапию ИПП в соответствующих дозах в зависимости от стадии ГЭРБ. Больные были разделены методом конвертов на две группы в зависимости от назначаемого препарата (омепразол, рабепразол). Всего было подготовлено 280 конвертов (по 140 с каждым препаратом). Тринадцать больных в дальнейшем выбыли из исследования по субъективным причинам (не было ни одного случая развития побочных действий препаратов, в основном больные не являлись на повторные приемы, ссылаясь на отсутствие времени), их данные не были учтены. При рефлюкс-эзофагите стадии А или В, или неэрозивной формой ГЭРБ (НЭРБ) больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг в сутки, рабепразол 10 мг в сутки. При рефлюкс-эзофагите стадии С или D больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг 2 раза в сутки или рабепразол 20 мг 2 раза в сутки.

Исследование кислотообразующей функции желудка проводили до приема препарата (день 0), в дни 1 и 7 на фоне приема препарата и в день 28, только у 60 больных на всем протяжении исследования. В конечный анализ попали только 50 больных — быстрых метаболайзеров с рефлюкс-эзофагитом ст. А и В, или НЭРБ, получавших омепразол 20 мг в сутки или рабепразол 20 мг в сутки (24 и 26 человек соответственно).

Обсуждение полученных клинико-эндоскопических данных

Все больные, полностью завершившие обследование, были разделены на две группы согласно современной клинико-эндоскопической классификации ГЭРБ.

В первую группу вошло 159 больных с НЭРБ, к которой мы отнесли все случаи с катаральным эзофагитом. Во вторую группу вошли 108 больных с эрозивной формой ГЭРБ (далее ЭРБ).

В исследовании принимали участие преимущественно лица среднего возраста: возрастная медиана составила 41,5 года. Средний возраст пациентов больных первой группы составил 42,34 ± 14,1 года, второй — 38,0 ± 10,1 года.

Изжога, отрыжка, дискомфорт за грудиной встречались у больных НЭРБ и ЭРБ основной группы со статистически сопоставимой частотой. В то же время дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель у больных НЭРБ отмечались статистически достоверно реже, чем у больных ЭРБ (p 0,1) (табл. 4).

Суточное мониторирование уровня рН в пищеводе и желудке было проведено больным НЭРБ 4 раза — до лечения, в 1-й, 7-й и 28-й день приема ИПП; больным ЭРБ данное исследование было проведено также 4 раза — до лечения, в 1-й, 7-й и 28-й день приема ИПП.

При анализе полученных результатов по изучению эффективности ИПП учитывалось общее время с рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.

Одной из основных задач нашего исследования явилось сравнение действия стандартных доз омепразола и рабепразола на показатели закисления пищевода у больных ГЭРБ, интенсивно метаболизирующих ИПП.

При анализе результатов, полученных при рН-метрии, оказалось, что до начала приема препаратов достоверных различий по средним значениям рН в пищеводе за сутки не было: значения медиан средних значений составляли 5,6 для рабепразола, 4,7 для омепразола (рис. 1).

Рис. 1. Распределение средних значений рН в пищеводе за все время наблюдения (до лечения, 1-е, 7-е, 28-е сутки) у больных с HomEM (wt/wt) генотипом, нижний (25%) и верхний (75%) квартили распределения по этому показателю, а также его минимальные и максимальные значения в подгруппах пациентов с ЭРБ различных стадий

Оба используемые в исследовании препараты значительно повышали уровень рН в пищеводе, при этом на 7-й и 28-й день выявлено статистически значимое превосходство рабепразола (табл. 5), что может свидетельствовать о более выраженном эффекте данного препарата (принимаемого в стандартной терапевтической дозе) на показатели закисления пищевода.

Читайте также:  Опиоидное противокашлевое средство

Анализ средних значений времени с рН 4 в желудке. При исследовании на 7-е сутки отмечено дальнейшее достоверное снижение среднесуточного времени с рН 4 в желудке (рис. 3). Как в первые сутки, так и в последующие дни приема, рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования (р 4 в желудке (достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
П. А. Белый
Е. Г. Лебедева,
кандидат медицинских наук, доцент

is a gene
is mentioned by
Full name cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19
EntrezGene 1557
PheGenI 1557
VariationViewer 1557
ClinVar CYP2C19
GeneCards CYP2C19
dbSNP 1557
Diseases CYP2C19
SADR 1557
HugeNav 1557
CYPANC cyp2c19
wikipedia CYP2C19
google CYP2C19
gopubmed CYP2C19
EVS CYP2C19
HEFalMp CYP2C19
MyGene2 CYP2C19
23andMe CYP2C19
UniProt P33261
Ensembl ENSG00000165841
OMIM 124020
# SNPs 31
Max Magnitude Chromosome position Summary
rs12248560 2 94,761,900 Clopidogrel (Plavix®)
rs12767583 94,787,706
rs12769205 94,775,367
rs12773342 94,763,326
rs17878459 94,775,165
rs17879685 94,849,995
rs17882687 94,762,760
rs17884712 94,775,489
rs17885098 94,762,804
rs17886522 94,850,018
rs28399504 2.5 94,762,706 Clopidogrel (Plavix®)
rs3758580 94,842,865
rs3758581 94,842,866
rs3814637 94,761,288
rs41291556 3 94,775,416 Clopidogrel (Plavix®)
rs4244285 4 94,781,859 Clopidogrel (Plavix®)
rs4917623 94,849,811
rs4986893 2.1 94,780,653 Clopidogrel (Plavix®)
rs4986894 94,762,608
rs55640102 94,852,914
rs55752064 94,762,755
rs56337013 3 94,852,738 Clopidogrel (Plavix®)
rs57081121 94,780,653
rs5787121 96,612,514
rs58973490 94,775,507
rs6413438 3 94,781,858
rs6583954 94,774,506
rs72552267 94,775,453
rs72558184 96,535,210 Clopidogrel (Plavix®)
rs72558185 94,781,899
rs72558186 94,781,999 Clopidogrel (Plavix®)

CYP2C19 is a member of the IIC subfamily of the cytochrome p450 genes, responsible for metabolizing or activating some hormones (such as estrogens) and several commonly prescribed drugs, including anti-epileptics (such as diazepam, phenytoin, and phenobarbitone), anti-depressants (such as amitriptyline and clomipramine), the anti-platelet drug clopidogrel (Plavix), the anti-ulcer proton pump inhibitors like omeprazole (trade names Losec and Prilosec), esomeprazole (trade name Nexium), and lansoprazole (Prevacid), and even some hormones (like progesterone).

Asians and Pacific Islanders have a higher incidence of nonfunctional CYP2C19 variants, which may affect treatment for malaria. The antimalarial drug proguanil is metabolized by both CYP2C19 and CYP2D6. [[1]] [[2]]

Generally, with respect to CYP2C19, individuals are classified as rapid metabolizers if they are homozygous for the CYP2C19*1 allele (ie they are CYP2C19*1/CYP2C19*1), intermediate metabolizers if they have one CYP2C19*1 allele plus one variant allele (such as CYP2C19*2 or CYP2C19*3), and poor metabolizers if they carry two copies of a variant. Effective doses are higher for individuals who are poor metabolizers and thus treatment success is higher as well. [PMID 15952098]

SNPs in CYP2C19 include:

Allele Name Rs# Comments Platforms
CYP2C19*1 n/a Wild-type/normal, hence no rs#; genoset gs150
CYP2C19*2 rs4244285 nonfunctional 23andMe v4, Ancestry v2, 23andMe v5, 23andMe v3, FTDNA2, HumanOmni1Quad, 23andMe v2, Ancestry v2d
CYP2C19*2B rs17878459 nonfunctional 23andMe v4, Ancestry v2c, 23andMe v3, HumanOmni1Quad, 23andMe v1, 23andMe v2, Ancestry v2d
CYP2C19*3 rs4986893 or rs57081121 poor metabolism of compounds like proguanil and therefore with implications for malaria prophylaxis FamilyTreeDNA, 23andMe v4, Ancestry v2, 23andMe v5, Ancestry v2c, 23andMe v3, FTDNA2, HumanOmni1Quad, 23andMe v1, 23andMe v2, Ancestry v2d and
CYP2C19*4 rs28399504 nonfunctional FamilyTreeDNA, 23andMe v4, Ancestry v2, 23andMe v5, Ancestry v2c, 23andMe v3, FTDNA2, HumanOmni1Quad, 23andMe v1, 23andMe v2, Illumina Human 1M, Ancestry v2d
CYP2C19*5 rs56337013 poor metabolizer Ancestry v2, 23andMe v5, Ancestry v2c, Ancestry v2d
CYP2C19*6 rs72552267 nonfunctional 23andMe v4, 23andMe v5, Ancestry v2c, 23andMe v3, Ancestry v2d
CYP2C19*7 rs72558186 nonfunctional 23andMe v4, Ancestry v2, Ancestry v2c, 23andMe v3, Ancestry v2d
CYP2C19*8 rs41291556 nonfunctional FamilyTreeDNA, 23andMe v4, Ancestry v2, 23andMe v5, Ancestry v2c, 23andMe v3, FTDNA2, 23andMe v2, Ancestry v2d
CYP2C19*9 rs17884712 23andMe v4, 23andMe v3, 23andMe v1, 23andMe v2
CYP2C19*10 rs6413438 23andMe v4, 23andMe v5, Ancestry v2c, 23andMe v3, FTDNA2, HumanOmni1Quad, 23andMe v1, 23andMe v2, Illumina Human 1M, Ancestry v2d
CYP2C19*11 rs58973490 23andMe v5, 23andMe v3
CYP2C19*12 rs55640102 23andMe v4, Ancestry v2, 23andMe v3, Ancestry v2d
CYP2C19*13 rs17879685 23andMe v4, 23andMe v5, 23andMe v3, FTDNA2, HumanOmni1Quad, 23andMe v1, 23andMe v2, Illumina Human 1M
CYP2C19*14 rs55752064 23andMe v4, 23andMe v5, 23andMe v3
CYP2C19*15 rs17882687 23andMe v4, 23andMe v5, 23andMe v3
CYP2C19*17 rs12248560 ultra-rapid metabolizer 23andMe v4, 23andMe v5, 23andMe v3, 23andMe v2, Ancestry v2d
CYP2C19_80161G>A(V331I) rs3758581 23andMe v4, Ancestry v2c, 23andMe v3, 23andMe v2
CYP2C19_90052delG(G439-) rs5787121 23andMe v4, Ancestry v2, 23andMe v5, 23andMe v3, 23andMe v1, 23andMe v2, Ancestry v2d
hCV34328665 rs72558185 23andMe v4, 23andMe v3
  • gs150 CYP2C19 normal/rapid metabolizer (most likely)
  • gs151 CYP2C19 Intermediate Metabolizer
  • gs152 CYP2C19 Poor Metabolizer
  • gs153 CYP2C19 Extensive or Ultra-Fast Metabolizer

As of May 2011, the CPMC is revealing to it’s participants their CYP2C19 status, primarily in order to determine the suitability of taking clopidogrel. Coriell states that they determine CYP2C19 status based on the following SNPs:

  • rs12248560 (CYP2C19*17) CC CC
  • rs28399504 (CYP2C19*4) AA AA
  • rs41291556 (CYP2C19*8) TT TT
  • rs72558184 (CYP2C19*6) GG GG
  • rs4986893 (CYP2C19*3) GG GG
  • rs4244285 (CYP2C19*2) GG GG
  • rs72558186 (CYP2C19*7) TT TT
  • rs56337013 (CYP2C19*5) CC CC
  • rs17884712 (CYP2C19*9) GG GG
  • rs6413438 (CYP2C19*10) CC CC

Сравнить частоту полиморфизма CYP2C19 и ABCB1 у больных ишемическим инсультом (ИИ) и здоровых добровольцев и оценить влияние сопутствующей лекарственной терапии на антитромботическую активность клопидогрела у больных ИИ.

Материалы и методы

Проводили генотипирование 121 больного ИИ и 250 здоровых добровольцев по CYP2C19 и ABCB1 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Оценивали изменение антитромботической активности клопидогрела на фоне сопутствующей терапии у больных ИИ.

В группе больных ИИ распре деление по всем исследуемым генотипам соответствовало закону Харди-Вайнберга: CYP2C19*2 (χ 2 =0,0001, р=0,99), CYP2C19*3 (χ 2 =0,03, р=0,85), CYP2C19*17 (χ 2 =0,96, р=0,33), ABCB1 (χ 2 =1,81, р=0,18). Среди здоровых добровольцев распределение по генотипам соответствовало закону Харди-Вайнберга по CYP2C19*2 (русские: χ 2 =0,025, p=0,87; буряты: χ 2 =1,90, p=0,17), CYP2C19*17 (русские: χ 2 =0,28, p=0,60; буряты: χ 2 =0,86, p=0,35), ABCB1 (русские: χ 2 =3,58, p=0,06; буряты: χ 2 =2,51, p=0,11). Полиморфные маркеры CYP2C19*17 (CT + TT) и ABCB1 (CT + TT) в группе больных ИИ определялась чаще, чем у здоровых добровольцев – 43,0% и 30,0% (p=0,015) и 82,0% и 72,4% (p=0,054), соответственно.

Читайте также:  Астено вегетативный синдром код по мкб 10

Выявлены достоверные различия частоты CYP2C19*3 и CYP2C19*17 меж ду русскими и бурятами Приангарья (здоровые добровольцы). У больных ИИ чаще встречались “генотипы CYP2C19*17 (CT + TT) и ABCB1 (CT + TT). Установлено статистически значимое снижение антитромботической активности клопидогрела при применении тромболитической терапии в первые часы госпитализации, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, статинов.

Индивидуальная изменчивость лекарственного ответа является одной из основных проблем в современной клинической практике [1-2]. Ферменты цитохрома P-450 (P-450) являются основными участниками метаболизма ксенобиотиков. Генетическая изменчивость генов, кодирующих данные ферменты, играет важную роль в проявлении индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам [3]. Одним из основных изоферментов Р-450 является CYP2C19, который участвует в метаболизме целого ряда лекарственных препаратов: ингибиторов протонной помпы (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол), антидепрессантов (трициклические антидепрессанты – амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – циталопрам, ингибитор МАО – моклобемид), противоэпилептических средств (диазепам, фенитоин, фенобарбитал, клоназепам), нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак, индометацин), антикоагулянтов (варфарин), антиагрегантов (тиенопиридины, в том числе клопидогрел), противогрибковых препаратов (вориконазол), b-адреноблокаторов (пропранолол), противоопухолевых (циклофосфамид) и других лекарственных средств [4-5]. Лекарственные взаимодействия являются ведущей причиной снижения или полного отсутствия эффекта терапии и побочных лекарственных реакций. Большинство лекарственных взаимодействий отмечается в результате конкурентного ингибирования, при котором два вещества конкурируют друг с другом за один участок связывания с изоферментом Р450 [6,7].

Клопидогрел – пролекарство, которое превращается в активный метаболит и избирательно необратимо блокирует АДФ-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. После кишечной абсорбции, осуществляемой с помощью белкового транспортера – гликопротеинаР, детерминированного геном ABCB1, большая часть (85%) пролекарства метаболизируется и инактивируется эстеразами, и только оставшиеся 15% клопидогрела превращаются в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. Этот неактивный метаболит далее гидролизуется в высоко нестабильное производное активного тиола R-130964 путем воздействия изоферментов CYP2C19 , кодируемых геном CYP2C19 [8,9].

Поли морфная изменчивость этого гена определяет разную ферментативную активность изофермента CYP2C19 и, соответственно, наличие в популяции медленных, промежуточных, быстрых и ультрабыстрых метаболизаторов ксенобиотиков [10]. Аллельный вариант CYP2C19*1 определяет стандартную ферментативную активность CYP2C19. CYP2C19*2 и *3 являются основными причинами сниженного метаболизма лекарственных средств, в том числе клопидогрела (медленные метаболизаторы). Носители полиморфизма CYP2C19*17 , в зависимости от гомо- или гетерозиготного варианта носительства, относятся к быстрым или ультрабыстрым метаболизаторам ксенобиотиков [11]. Частота распределения полиморфизма CYP2C19 (CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17) и ABCB1 зависит от этнической принадлежности и географической локализации популяции, что связано с историческим формированием населения на определенных территориях [12,13].

Целью исследования было сравнить частоту полиморфных маркеров CYP2C19 и ABCB1 у больных ишемическим инсультом (ИИ) и здоровых добровольцев и оценить влияние сопутствующей лекарственной терапии на эффективность клопидогрела у больных ИИ.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с диагнозом ИИ, который устанавливали на основании критериев классификации сосудистых заболеваний головного мозга [14]. Этническую принадлежность среди больных ИИ не определяли. Все участники дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен локальным этическим комитетом Иркутской областной клинической больницы (протокол №73 от 29 ноября 2016 г.). Все пациенты в первые 24 часа госпитализации или не ранее, чем через 24 часа после тромболитической терапии (алтеплаза) получали 0,125 г ацетилсалициловой кислоты, а затем клопидогрел в дозе 0,075 г/сут. В первые, седьмые и тринадцатые сутки определяли остаточную реактивность тромбоцитов (ОРТ) с использованием четырехканального светооптического агрегометра (Helena AggRAM, Великобритания) с добавлением в качестве индукторов агрегации тромбоцитов адреналина и аденозиндифосфата (АДФ).

Генотипирование выполнялось на базе Научно-исследовательского центра ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (г. Москва), куда доставлялась цельная венозная кровь в вакуумных стеклянных пробирках с К3 этилендиаминтетраацетатом. Дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) из лейкоцитов выделяли с помощью набора реагентов “ДНК-Экстран-1″ (ЗАО “Синтол», Москва, Россия). Полиморфные маркеры генов CYP2C19*2 (G681A), CYP2C19*3 (G363A), CYP2C19*17 (C806T) и ABCB1 (C3435T) определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью наборов реагентов “SNP-Скрин» (ЗАО “Синтол», Москва, Россия) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA). После предварительной денатурации при 95°С в течение 3 минут следовали 40 циклов: денатурация при 95°C в течение 15 с, отжиг при 63°C в течение 40 мин.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 и INSTAT. Для количественных переменных при нормальном распределении данных приведены средние значения и стандартные отклонения. Данные проверены на нормальность распределения и однородность дисперсных групп с использованием критериев Шапиро-Уилки или Колмогорова-Смирнова в зависимости от количества исследуемых. Статистически значимыми считали различия при р 0,05. Для оценки различий частоты полиморфных аллелей использовали точный тест Фишера и отношение шансов.

Результаты

В исследование был включен 121 пациент, госпитализированный в региональный сосудистый центр Иркутской областной клинической больницы с диагнозом ИИ (82 мужчины и 39 женщин, средний возраст 61,6±7,7 года). В зависимости от изменения ОРТ на 13-е сутки терапии клопидогрелом больные ИИ были разделены на две группы. Первую составили 111 (91,7%) пациентов с “лабораторной» чувствительностью к клопидогрелу (ОРТ ≤65%), вторую – 10 (8,3%) пациентов с “лабораторной» резистентностью к клопидогрелу (ОРТ >65%).

В контрольную группу были включены 250 здоровых добровольцев – представителей двух наиболее многочисленных этнических групп, проживающих в Приангарье, в том числе 136 русских (26 мужчин и 110 женщин, средний возраст 42,1±12,0 лет) и 114 бурят (34 мужчины и 80 женщин, средний возраст 42,8±15,4 года).

Среди больных ИИ распределение по всем исследуемым генотипам соответствовало закону ХардиВайнберга: CYP2C19*2 (χ 2 ,/=0,0001, р=0,99), CYP2C19*3 (χ 2 =0,03, р=0,85), CYP2C19*17 (χ 2 =0,96, р=0,33), ABCB1 (χ 2 =1,81, р=0,18) . Среди здоровых добровольцев распределение по генотипам соответствовало закону Харди-Вайнберга по CYP2C19*2 (русские: χ 2 =0,025, p=0,87; буряты: χ 2 =1,90, p=0,17), CYP2C19*17 (русские: χ 2 =0,28, p=0,60; буряты: χ 2 =0,86, p=0,35), ABCB1 (русские: χ 2 =3,58, p=0,06; буряты: χ 2 =2,51, p=0,11).

При генотипирования популяции русских полиморфизм CYP2C19*3 не был выявлен, а рассчитать χ 2 по Харди-Вайнбергу не представлялось возможным. Статисти чески значимых различий частоты CYP2C19*2 между русскими и бурятами не обнаружено: 15,4% и 16,2%, соответственно (р=0,807). В то же время CYP2C19*3 встречался только у бурят – 9,2% (р CYP2C19*17 определялся чаще у русских – 26,8% и 6,1%, соответственно (р ABCB1 статистически значимых различий между исследуемыми этническими группами не обнаружено: у русских частота Т-аллеля составила 48,9%, у бурят – 44,7% (р=0,369).

ТАБЛИЦА 1. Сравнение частоты генотипов по CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, ABCB1 у больных ИИ и здоровых добровольцев

Генотип Больные ИИ, n=121 Здоровые, n=250 p
CYP2C19*2, n (%)
GG 86 (71,1) 175 (70,0) 0,904
GA + AA 35 (28,9) 75 (30,0)
CYP2C19*3, n (%)
GG 117 (96,7) 230 (92,0) 0,114
GA + AA 4 (3,3) 20 (8,0)
CYP2C19*17, n (%)
CC 69 (57,0) 175 (70,0) 0,015
CT + TT 52 (43,0) 75 (30,0)
ABCB1, n (%)
СС 22 (18,0) 69 (27,6) 0,054
CT + TT 98 (82,0) 181 (72,4)

Частота генотипов CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, ABCB1 была также сопоставлена у больных ИИ и всех здоровых добровольцев в целом. Частота CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в двух группах не отличалась (табл. 1), в то время как по CYP2C19*17 и ABCB1 продемонстрированы статистически значимые различия частоты аллелей и генотипов: частота полиморфных маркеров CYP2C19*17 (CT + TT) и ABCB1 (CT + TT) была выше у больных ИИ – 43,0% и 30,0% (p=0,015) и 82,0% и 72,4% (p=0,054), соответственно.

Статистически значимое влияние на антитромбоцитарную активность клопидогрела у больных ИИ оказывали блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и статины (табл. 2).

ТАБЛИЦА 2. Сравнительная характеристика лекарственной терапии в группах больных ИИ с лабораторной чувствительностью и резистентностью к клопидогрелу, n (%)

Сопутствующая лекарственная
терапия, n (%)
Чувствительны
к клопидогрелу (n=111)
Резистентны
к клопидогрелу (n = 10)
p ОШ 95% ДИ
Примечание: ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; n – количество субъектов; ИПП – ингибиторы протонной помпы; ингибиторы АПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Тромболитическая терапия 10(9,0) 0,0064 20,869 1,197-363,89
Блокаторы кальциевых каналов 68 (61,3) 8 (80,0) 0,0053 0,391 0,208–0,737
Бета-адреноблокаторы 71 (64,0) 7 (70,0) 0,4521 0,762 0,422–1,376
ИПП 109 (98,2) 10 (100,0) 0,4773 0,196 0,009–4,138
Ингибиторы АПФ 103 (92,8) 10 (100,0) 0,0210 0,062 0,003–1,102
Статины 100 (90,1) 10 (100,0) 0,0035 0,042 0,002–0,743
Сахароснижающие препараты 23 (20,7) 2 (20,0) 0,8610 1,063 0,535–2,113

Обсуждение

Таким образом, в нашем исследовании в русской популяции Приангарья выявлена более высокая частота полиморфного маркера CYP2C19*2 , который ассоциируется со снижением фармакологического ответа на стандартные дозы клопидогрела. В популяции бурят, проживающих на той же территории, определялось носительство полиморфизма CYP2C19*3 , который также приводит к снижению активности клопидогрела. Кроме того, у русских и бурят была высокой частота CYP2C19*17 , наличие которого может указывать на высокий риск геморрагических осложнений на фоне применения клопидогрела.

По данным разных исследователей, CYP2C19*2 встречается у 18-75% представителей монголоидной расы [16-18] и 13-93% – европеоидной [18,19]. Обращает на себя внимание зависимость частоты CYP2C19*3 от этнической принадлежности: если у монголоидов она составляет 0,5-25% [17-18], то у европеоидов – менее 1% [18-20]. На территории Российской Федерации изучена распространенность CYP2C19*2 и CYP2C19*3 в разных этнических группах: частота CYP2C19*2 у якутов составила 23%, у бурят – 21%, у алтайцев и тувинцев – по 15%; частота CYP2C19*3 у якутов – 5%, у бурят – 7%, у алтайцев – 4%, у тувинцев – 2% [13,21]. Частота носительства аллельных вариантов CYP2C19*17 у европеоидов составляет в среднем 2042%, у монголоидов – 1-14% [18,19]. Сопо ставимая частота полиморфных вариантов гена ABCB1 выявлена среди европеоидов и монголоидов – 24-50% [19,21,22] и 50%, соответственно [19,22].

В крупном исследовании у русских пациентов с острым коронарным синдромом из разных регионов России была изучена частота аллельных вариантов CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17 . Она составила в Северной Сибири 14,9, 0,5 и 33,3%, соответственно, в Центральной Сибири – 11,1, 0,0 и 17,1%, в Восточной Сибири – 10,6, 2,9 и 22,2%, в Московской области – 8,0, 0,0 и 15,4%. Различия частоты “медленных» и “быстрых» аллельных вариантов гена CYP2C19 выявлены между пациентами из отдаленных друг от друга регионов (Центральной и Восточной Сибири) по

CYP2C19*3 (р=0,001) [12]. Другие исследователи показали, что частота “медленной» аллели CYP2C19*2 (*1/*2) в русской популяции Восточной Сибири составила 22,5%, при этом носителей гомозиготного генотипа (*2/*2) не выявлено, что, возможно, связано с малым объемом выборки [23].

Антитромботическая активность клопидогрела зависит от генетических (носительство полиморфизма генов системы цитохрома Р-450 и гликопротеина Р) и негенетических факторов (демографические, курение, диета, применение других лекарственных препаратов) [24]. Тромболитическая терапия в первые часы госпитализации, которую получали 10 (8,3%) больных ИИ, достоверно усиливала антитромбоцитарную активность клопидогрела. Сходные данные получили М.Э. Гафа рова и соавт. [25]. В другом отечественном иссле довании установлена связь между исходами тромболитической терапии у больных ИИ и функциональными характеристиками тромбоцитов [26].

В нашем исследовании 80% больных ИИ с лабораторной резистентностью к клопидогрелу получали блокаторы кальциевых каналов (p=0,0053). Негативное влияние препаратов этой группы на снижение ОРТ было ранее выявлено в 6-месячном проспективном исследовании эффективности клопидогрела у 200 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Это исследование продемонстрировало снижение степени ингибирования тромбоцитов клопидогрелом у 40% пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов (p=0,008), в результате конкурентного влияния на изофермент CYP3A4. Прием блокаторов кальциевых каналов оставался независимым предиктором снижения эффективности клопидогрела после внесения поправки на наличие сердечно-сосудистых факторов риска. У пациентов, получавших эти препараты, АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была на 30% выше, чем у больных, которым не назначали блокаторы кальциевых каналов (p=0,046). Кроме того, прием блокаторов кальциевых каналов ассоциировался с неблагоприятным клиническим исходом (смертью от сердечно-сосудистых причин, нефатальным инфарктом миокарда, тромбозом стента) [27]. В нашем исследовании все больные ИИ с лабораторной резистентностью к клопидогрелу получали ингибиторы АПФ (p=0,021). D. Skowasch и др. в клиническом исследовании у 320 больных ИБС и/или артериальной гипертонией, показали, что агрегация тромбоцитов снижалась при лечении каптоприлом на 46% (p (CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 и ABCB1) в различных географических зонах с исторически сложившимися особенностями формирования населения, уровня здоровья популяции, распространения факторов риска инсульта, персонализированный подход к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИИ, имеетважное значение. В настоящее время опубликованы рекомендации Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) и Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) по применению фармакогенетического тестирования по гену CYP2C19 для персонализированного назначения клопидогрела. В отношении тестирования гена ABCB1 таких клинических рекомендаций пока нет [40]. Крайне важным в персонализированном подходе был и остается учет межлекарственного взаимодействия, характеризующегося антагонизмом или синергизмом лекарственных средств, которые приводят к снижению эффективности терапии или увеличению частоты нежелательных побочных реакций [21]. Таким образом, антиагрегантная терапия, в том числе клопидогрелом, у больных ИИ требует тщательной оценки всех генетических и негенетических факторов риска [8].

Хотя наше исследование имело ограниченный размер выборки, его результаты могут представлять интерес для практической медицины. Необходимы дальнейшие исследования для подробного изучения факторов, влияющих на эффективность клопидогрела.

Ссылка на основную публикацию
Из чего состоит межпозвонковый диск
Межпозвоночные диски – хрящевые образования, соединяющие между собой тела позвонков и составляющие вместе с ними позвоночный столб. Они имеют сложно...
Из глаза течет липкая слеза
Слезоточивость глаз представляет собой выработку жидкого секрета. Омывая глаза, он защищает их от высыхания и бактерий, удаляет из них посторонние...
Из за чего бывает бесплодие у женщин
Современные методы диагностики способны выявить многие причины бесплодия у женщин. Признаки этого состояния могут появиться задолго до того, как пара...
Из чего состоит молекула атф
Бесспорно, самой важной молекулой в нашем организме с точки зрения производства энергии является АТФ (аденозинтрифосфат: адениловый нуклеотид, содержащий три остатка...
Adblock detector