Нейраминидаза бактерий

Нейраминидаза бактерий

Двойной пептидный удар по вирусам

Антитело (зеленое справа сверху) против синей нейраминидазы (NA, оранжевые). Иллюстрация Physorg

Атимией в Афинах называли бесславие. Этот же корень мы встречаем в названии главного органа иммунной системы – тимус (Thymus). За его форму тимус еще называют вилочковой железой. В ней идет обучение «наивных» лимфоцитов, чтобы предупредить их атаку на клетки своего же организма (во избежание аутоиммунных расстройств). Другая клеточная «ветвь», В-лимфоциты, синтезируют белковые антитела, тоже вилочкообразной, или Y-образной формы.

Иммунный ответ начинается с мечниковских макрофагов, поглощающих микробы и вирусы, чтобы затем представить антигенные пептиды, то есть цепочки аминокислот, Т-лимфоцитам, которые стимулируют В-клетки к синтезу антител. Помимо этого стимулируются натуральные киллеры (NK – Natural Killers) и цитотоксические лимфоциты (CTL), которые иногда объединяют в один класс. Они атакуют измененные клетки, например инфицированные вирусами.

Долгие десятилетия биотехнология создавала антитела против участков различных протеинов, с помощью которых вирусы проникают в клетки-мишени. Для активации Т-лимфоцитов создавались иммунотерапии, направленные против белков PD (Programmed Death), подавляющих размножение Т-клеток. Этот процесс наблюдается при истощении иммунного надзора, вызванного трансформацией клеток, например ВИЧ. Только в России число инфицированных ВИЧ превысило миллион.

Международная команда из университетов китайского Фуданя и Северной Каролины в городе Чепл-Хилл опубликовала в журнале «Труды Академии наук США» (PNAS) статью, в которой обращает внимание коллег на то, что антигенный пептид, предъявляемый макрофагом, связывается с рецептором Т-лимфоцита. И это можно использовать в борьбе с ВИЧ.

В своей работе биоинженеры отталкивались от естественных антител широкого спектра действия, которые имеются у некоторых счастливчиков с циркулирующим в их крови ВИЧ, что, однако, не ведет к СПИДу. Созданный учеными пептид связывается непосредственно с протеином р120 вирусной оболочки. Пептид атакует и второй вирусный белок (р41). В результате широкому спектру вариантов ВИЧ наносится двойной удар. Преимущество нового пептида – увеличенная продолжительность его сохранения в крови, превысившая в опытах на макаках-резусах как минимум в 14 раз время жизни самых эффективных препаратов, одобренных сегодня к применению в клиниках.

Если ВИЧ в мире инфицированы десятки миллионов, то от гриппа-инфлюэнцы страдают дважды в год миллиарды людей. Именно поэтому биотехнология пытается создать различные вакцины, одна из которых призвана генерировать в крови антитела против «ствола» (stem) грибообразной молекулы гемагглютинина. Этот протеин вирусной оболочки необходим для проникновения вируса в клетки. Но для выхода из нее новых частиц необходим другой протеин – нейраминидаза (NA), на которую как-то не обращали внимания.

Ситуацию попытались исправить биоинженеры Чикагского университета, предложившие антитела против NA широкого спектра действия – против вирусов испанки 1918 года, азиатского – 1957-го, гонконгского 1968 и 1995 годов, а также вызвавшего пандемию в 2009 году. Полученные в Чикаго антитела эффективно подавляют ферментную активность нейраминидазы у вирусных вариантов.

У мышей NA-антитела были эффективны против смертельно опасной вирусной нагрузки даже через 48 часов после заражения. Это позволило сделать вывод, что их можно использовать как для профилактики гриппа, так и для лечения. Сейчас авторы работают над оптимизацией и улучшением вакцины с целью увеличения длительности ее действия и более широкой защиты.

Читайте также:  Постоянный кашель после еды

Оставлять комментарии могут только авторизованные пользователи.

НЕЙРАМИНИДАЗА (сиалидаза, ацилнейраминазил-гидро-лаза), фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз a-кетозидной связи между остатком N-ацетилнейраминовой к-ты и соседним моносахаридом в олигосахаридах, глико-протеинах или гликолипидах, напр.:

Н ейраминидаза широко распространена в природе, она входит в состав оболочек нек-рых вирусов; обнаружена в ряде патогенных микроорганизмов (впервые нейраминидаза была открыта в культуре возбудителей газовой гангрены Clostridium perfringens), a также у позвоночных и беспозвоночных животных. У растений нейраминидаза не обнаружена.

Фермент строго специфичен по отношению к конфигурации кетозидной связи и относительно специфичен к положению этой связи в молекуле. Нейраминидаза из холерного вибриона и возбудителя газовой гангрены, обычно применяющиеся в лаб. практике, могут расщеплять a-2 3- и a-2 6-кето-зидные связи. Вирусные нейраминидазы, как правило, обладают более строгой специфичностью по отношению к положению а-кетозидной связи. Фермент не требует кофакторов, но нек-рые из нейраминидаз активируются ионами Са 2+ .

Н ейраминидазы из мн. источников выделены и очищены до индивидуального состояния. Нейраминидаза из вирусов гриппа состоит из четырех идентичных субъединиц с мол. м. ок. 33,5 тыс. Для этого фермента идентифицированы антигенные детерминанты и их расположение в молекуле. Оптимальная каталитич. активность фермента в зависимости от источника проявляется при разных значениях рН (обычно при рН 3,5-7).

Н ейраминидаза играет важную роль в организме животных, ее отсутствие приводит к тяжелым заболеваниям-сиалидозам. Фермент широко применяют в лаб. практике, для установления структуры углеводных цепей.

Лит.: Химия углеводов, М., 1967, с. 602-21; Видершайн Г. И., Биохимические основы гликозидозов, М., 1980; Gottschalk A., Drzeniek К., в кн.: Glycoproteins. Their composition, structure and function, 2 ed., pt A, Amst.- L- N. Y., 1972, p. 381 -402; Cell biology monographs; sialic acids, ed. by R. Schauer, v. 10, N. Y., 1982. Н. Д. Габриэлян.

Вирус редко проникает в кровь. Это замечено лишь в тяжелых случаях, но вряд ли имеет патогенетическое значение, хотя бы из-за отсутствия сывороточных и тканевых протеаз, способных активировать вирусный гемагглютинин. Казуистикой вирусемии можно объяснить и отсутствие тератогенных последствий гриппозной инфекции, возникшей во время беременности. Достоверные данные на этот счет отсутствуют.

Из осложнений наиболее опасна вторичная бактериальная бронхопневмония. Она развивается в зонах выраженного повреждения эпителия, чаще у пожилых людей, особенно при хронических заболеваниях дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Это главная причина летальных (порой катастрофически быстрых) исходов. Возбудителями чаще служат инкапсулированные бактерии (пневмококк, палочка инфлюэнцы), но опасны и другие бактерии, прежде всего золотистый стафилококк. Симптомы (лихорадка, кашель с гнойной мокротой, хрипы и пр.) обычно возникают в виде второй волны, в период реконвалесценции от гриппа. Гораздо реже встречается первичная пневмония, вызываемая самим вирусом гриппа. Иногда она обретает геморрагический характер (мокрота с кровью) на фоне массивного повреждения эндотелия и в таких случаях быстро ведет к смерти. Это было характерно для «испанского гриппа», когда многие больные буквально задыхались в собственной сыворотке или крови в течение 48 ч.

Читайте также:  Ховрино нии педиатрии

Освобождение от вируса начинается тотчас после повреждения слизистой оболочки. Продукты распада эпителиоцитов и медиаторы воспаления стимулируют продукцию слизи, а уцелевшие клетки мерцательного эпителия и кашлевые толчки проталкивают ее вверх вместе с основной массой вируса. Этот простой, но надежный механизм в сочетании с ринореей предупреждает распространение инфекции по респираторному тракту, способствуя выздоровлению. Во всяком случае, клиническое улучшение наступает раньше, чем в крови или секретах обнаруживаются противовирусные антитела, хотя полное освобождение от вируса совпадает с появлением секреторных антител. В неосложненных случаях больной поправляется через 7—10 дней.

Грипп А

С вирусом типа (вида) А связаны главные проблемы гриппозной инфекции. Это эталон, фокусирующий все, что на сегодня известно об ортомиксовирусах, эпидемиологии, иммунологии и клинике гриппа.

Классификация

Выраженная изменчивость вируса гриппа А потребовала унифицировать внутритиповую классификацию штаммов на основе антигенных особенностей гемагглютинина и нейраминидазы. С 1980 г. все известные разновидности гемагглютинина сгруппированы в 13 (Н1—Н13), а нейраминидазы — в 9 субтипов (N1—N9).

Современная классификация состоит из обозначения штаммов и описания субтипов гемагглютинина и нейраминидазы. Обозначение штаммов включает пять позиций: 1) тип (А, В и С); 2) естественный хозяин, если это не человек; 3) географическое происхождение; 4) порядковый номер; 5) год выделения. Антигенная характеристика гемагглютинина и нейраминидазы следует в круглых скобках за обозначением штамма. Примеры: А/Гонконг/1/68(H3N2); А/Токио/3/67(Н2N2); А/СССР/90/77(H1N1); A/утка/СССР/695/76(H3N2).

В формуле вирусов В и С описание H- и N-антигенов отсутствует.

Антигенная изменчивость

Вирусы гриппа А обладают удивительно нестабильным геномом, вариабельность которого на 2—3 порядка выше, чем у большинства других РНК-вирусов. Изменчивость затрагивает все компоненты вируса, но ее главные проявления связаны с поверхностными структурами — гемагглютинином и нейраминидазой. Именно их эпитопные перестройки определяют антигенную формулу штаммов и лежат в основе эпидемиологии гриппозной инфекции. Причина высокой вариабельности поверхностных антигенов при относительном постоянстве внутренних компонентов (нуклеопротеина, M-белка, полимеразного комплекса) связана с отбором иммунорезистентных вирусных клонов. Поскольку внутренние структуры экранированы от антител, селекции и избирательной экспансии подвергаются прежде всего антигенные варианты суперкапсида. Эпитопные изменения внутренних белков не создают преимуществ во взаимоотношениях с хозяином и обычно не закрепляются в вирусной популяции. Чтобы это произошло, структурные перестройки белков должны позитивно влиять на функции, от которых зависит лидерство вируса в инфекционном процессе.

Примером такого рода выгодного для вируса сочетания иммунорезистентности по внешним антигенам и высокой вирулентности (она зависит от взаимодействия всего комплекса вирусных белков) являются эпидемические штаммы, которые периодически получают распространение среди людей (см. ниже).

Гемагглютинин и нейраминидаза меняются независимо друг от друга, благодаря двум генетическим механизмам — шифту и дрейфу. Шифт (англ. shift — cдвиг) ведет к полной смене антигенного профиля молекул H/N и появлению новых субтипов вируса. Дрейф (англ. drift — медленное течение) означает частичное обновление H/N-эпитопов при сохранении антигенного родства с поверхностными антигенами прототипного (родительского) штамма. Благодаря этому в изначально гомогенной вирусной популяции возникают клоны, которые, подвергаясь селекции, дают начало штаммам с повышенной эпидемической проходимостью. Иными словами, если шифт порождает новые субтипы гемагглютинина и нейраминидазы, то дрейф определяет штаммовые особенности внутри каждого субтипа. Шифт — стратегия, дрейф — тактика антигенной изменчивости.

Читайте также:  Грудничок красные щеки

Новые шифт-варианты (субтипы) возникают редко. Для вирусов человека за последние сто лет зарегистрировано только три шифта по гемагглютинину (Н1, Н2, Н3) и два — по нейраминидазе (N1, N2). Всего известно 13 шифтовых вариантов гемагглютинина и 9 — нейраминидазы. Они существуют в различных комбинациях, большинство из которых выделяется от животных. Наибольшая мозаика антигенных вариантов выявлена у диких и домашних птиц. Их вирусы нередко сочетают оригинальные гемагглютинины с нейраминидазами вирусов гриппа млекопитающих или людей, позволяя размышлять о возможности происхождения новых субтипов на основе генетических пересортировок между штаммами разной природы. Что касается вирусов человека, то начиная с 1918 г. они были представлены лишь тремя антигенными формулами: H1N1, H2N2, H3N2.

В отличие от шифтов, возникающих неожиданно и скачкообразно, дрейф совершается непрерывно, как многоступенчатый процесс. Поэтому дрейф-варианты сохраняют антигенную преемственность, которая снижается по мере накопления структурных перестроек. В конце концов антигенное родство может стать минимальным, приближаясь к шифту. Однако благодаря эстафетности мелких изменений (достаточно замены единственной аминокислоты) все дрейф-варианты представляют единую семью, члены которой более или менее похожи по гемагглютинину и нейраминидазе.

Дрейф определяется точечными мутациями в генах гемагглютинина и нейраминидазы. Это соответствует повышенной мутабельности РНК-вирусов, которая связана со сравнительно низкой надежностью РНК-реплицирующих ферментов и неспособностью клеток исправлять их ошибки. Вопрос лишь в том, почему вероятность дрейфа у вируса гриппа гораздо выше, чем у других РНК-вирусов? Вполне убедительного объяснения не существует. Одной из причин может быть экологическая привязка гриппозных вирусов к респираторному тракту. IgA-антитела, с которыми вирус сталкивается в верхних дыхательных путях, образуют непрочные комплексы с антигенами и не очень надежно нейтрализуют вирусы. Это позволяет вирусу активно размножаться, расширяя свою популяцию, а следовательно, и вероятность накопления мутаций. Некоторые из мутантов могут быть еще резистентнее к секреторным антителам, создавая прецедент для селекции. Это согласуется с наблюдениями о слабой антигенной изменчивости тех РНК-вирусов, которые обязаны пройти через этап вирусемии (например, вирусы кори, паротита). В отличие от вирусов, не покидающих слизистые оболочки, они эффективно нейтрализуются циркулирующими IgG-антителами, не успевая накопить потомство, обогащенное мутациями. Впрочем, это не объясняет высокой изменчивости вируса гриппа А относительно других респираторных РНК-вирусов (парамиксовирусов, вирусов гриппа В и С и пр.).

О механизме шифтовой изменчивости продолжают спорить, но большинство склоняется к тому, что главной причиной является перетасовка (рекомбинация) генов при одновременном заражении клеток несколькими штаммами вируса. Наиболее удачливые рекомбинанты избегают нейтрализующего действия антител, получая шанс для выживания. Вероятность генетических перетасовок возрастает благодаря фрагментарности вирусного генома, которая обеспечивает обмен целыми генами, кодирующими дискретные вирусные белки.

Ссылка на основную публикацию
Недержание мочи ребенок 4 года
Пожалуй, нет на свете таких ребятишек, которые бы ни разу в жизни не «напрудили» в штаны или в постель, особенно...
Невралгия бедренного нерва мкб 10
Добавить комментарий Отменить ответ Список классов Класс I. A00—B99. Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Исключены: аутоиммунная болезнь (системная) БДУ (M35.9)...
Невралгия лицевого нерва лечение медикаментозное
Новости График работы в майские праздники Обновлённый филиал на Кировградской, 20 открыт! Методики лечения Невралгия лицевого нерва, или неврит (паралич...
Недокромил торговое название
NEDOCROMIL - латинское название действующего вещества НЕДОКРОМИЛ Код ATX для НЕДОКРОМИЛ R03BC03 (Nedocromil) Перед использованием препарата НЕДОКРОМИЛ вы должны проконсультироваться...
Adblock detector